Esposizione al DEHP
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Esposizione al DEHP

Il dietilesilftalato (DEHP) è uno ftalato, una sostanza chimica spesso utilizzata per ammorbidire i dispositivi medici in PVC (cloruro di polivinile), quali sacche di sangue, tubi, cateteri e guanti monouso per rendere i materiali più flessibili e comodi da usare. La sempre maggiore conoscenza degli effetti dell'esposizione agli ftalati, che possono essere teratogeni, cancerogeni o indurre tossicità riproduttiva, ha portato allo sviluppo di plastificanti alternativi.

Pie-Chart showing average content of substances in PVC.
Fig. 1 - Contenuto medio di sostanze nel PVC (report Kermel 4/97)

Il cloruro di polivinile (PVC) è usato per produrre un grande numero di articoli di uso quotidiano, ad esempio giocattoli, materiali da costruzione come pavimentazione, cavi e dispositivi medici.Il PVC non plastificato è duro e fragile a temperatura ambiente. Di conseguenza i plastificanti sono necessari per conferire flessibilità al polimero. I plastificanti sono additivi, principalmente estere ftalico, che si incorporano tra le catene di polimeri, distanziandole e rendendo il materiale più morbido. Per le plastiche come il PVC, più plastificante si aggiunge, più flessibile e durevole sarà il materiale (vedere la Fig. 1 per il contenuto medio delle sostanze nel PVC).2

Oltre al di-2-etilesilftalato (DEHP), i plastificanti più comunemente utilizzati oggi sono gli ftalati, soprattutto i seguenti:

  • DIDP (diisodecilftalato)
  • DINP (diisononilftalato)
  • DBP (dibutilftalato)
  • BBP (benzil-butil-ftalato)

Oltre agli ftalati, sono disponibili sul mercato anche i plastificanti senza ftalati, sebbene la loro quota di mercato sia soltanto dell’8-10 %. Questi plastificanti includono adipati, citrati, fosfati, trimellitati ecc.

I plastificanti senza ftalati più comuni includono TOTM (trioctil-trimellitato) e Hexamoll DINCH, così come il DEHT/DOTP (DEHT = di(2-etilesil) tereftalato e DOTP = diottil tereftalato) di recente sviluppo.

Diversi plastificanti sono stati usati per il PVC. Il plastificante più utilizzato per i dispositivi medici in PVC è il DEHP.3

Il contenuto di DEHP in materiale polimerico flessibile varia notevolmente, ma spesso è attorno al 30-35% (a/a). Il polietilene e il polipropilene normalmente non contengono plastificanti.4,5

Il DEHP non è presente in natura.

La produzione mondiale di DEHP è aumentata negli ultimi decenni. Il PVC è la seconda plastica di maggior consumo, dopo il polietilene, con una produzione mondiale attuale che supera i 18 milioni di tonnellate all’anno. Il processo chimico per la produzione di PVC prevede tre passaggi: produzione del monomero (cloruro di vinile); successivamente si effettua il legame di queste unità di monomeri con un processo di polimerizzazione; infine avviene la miscelazione del polimero con gli additivi.6

L’uso industriale e finale del DEHP può essere diviso in tre gruppi di prodotti principali1:

I) PVC
II) polimeri senza PVC
III) materiali senza polimeri

Circa il 97% del DEHP è utilizzato come plastificante nei polimeri, principalmente nel PVC.

Alcuni esempi di prodotti finali in PVC flessibili e prodotti contenenti DEHP sono:

  • Isolamento di cavi e fili guida
  • Profili, tubi/manichette
  • Fogli, pellicole, coperture per pareti e tetti o pavimentazione
  • Rivestimenti e finta pelle (sedili per automobili, arredamento d’interni), calzature, abbigliamento per attività all’aria aperta e indumenti impermeabili
  • Paste sigillanti e isolanti, plastisol come lo strato protettivo sottoscocca per automobili
  • Giocattoli e articoli per bambini (ciucci, anelli per dentizione, giocattoli morbidi, paracolpi per culla ecc.)
  • Prodotti clinici
Pie-Chart illustrating areas of use of PVC in Europe
Fig. 2: Aree di utilizzo del PVC in Europa

Il DEHP è usato insieme ad altri plastificanti come additivo per gomma, lattice, mastice e sigillante, inchiostri e pigmenti, lubrificanti.
Alcuni esempi di prodotti finali senza polimeri contenenti DEHP:

  • smalti e vernici
  • adesivi e chi riempie
  • inchiostri per la stampa
  • liquidi dielettrici nei condensatori
  • ceramiche
Healthcare professional holding a blood bag made out of PVC.
Fig. 3 - sacca in PVC per prodotti ematici

L’utilizzo di PVC nei dispositivi medici rappresenta una percentuale molto bassa rispetto alla quantità totale di PVC prodotto ogni anno. Ciononostante, l’utilizzo di PVC plastificato in numerosi dispositivi medici è molto importante per diverse ragioni7:

  • Flessibilità che consente di ottenere forme fisiche diverse, dai tubi alle membrane
  • Stabilità chimica e possibilità di sterilizzazione
  • Costo ridotto e ampia disponibilità
  • Assenza di evidenze di conseguenze avverse importanti nei pazienti

Ogni anno in Europa vengono utilizzate circa 3×104 tonnellate di PVC plastificato nelle applicazioni cliniche7, come dispositivi e.v., sacche di sangue, tubi per infusione, sacche con nutrienti per nutrizione enterale e parenterale e tubi per bypass cardiopolmonare e per l’ossigenazione tramite membrana extracorporea.

Infusion administration set made out of PVC.
Fig. 4 - Set in PVC per somministrazione della soluzione

L’esposizione al DEHP varia notevolmente in base a:

  • procedure cliniche
  • lipofilia del liquido che viene a contatto con i dispositivi medici
  • dimensioni della superficie di PVC
  • temperatura
  • portata
  • tempo di contatto8-13

Lo sapevi?

More than 200 tons of plasticized PVC is used for medical applications in Europe each year. The PVC used in medical devices contains from 20-40% DEHP by weight.
(1) SCENIHR Opinion on the safety of medical devices containing DEHP plasticized PVC or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk (2008).

Cause

In modo particolare con i contenitori dei liquidi e.v. in PVC contenente DEHP vi sono tre effetti principali da considerare:

Nella vita quotidiana l’esposizione al DEHP è minima. Tuttavia alcuni individui possono essere esposti a livelli elevati di DEHP attraverso determinate procedure cliniche. Può verificarsi rilascio di DEHP dai dispositivi medici di plastica nelle soluzioni che vengono a contatto con la plastica.

La quantità di DEHP estratta dipende dalla temperatura, dal contenuto di lipidi del liquido e dalla durata del contatto con la plastica. Soggetti con patologie gravi sono sottoposti a numerose infusioni, e sono quindi più esposti ad elevati livelli di DEHP17. Relativamente al peso, il DEHP può costituire il 30-40% di una tipica sacca di sangue.18 Jaeger und Rubin hanno segnalato rilascio di DEHP dalle sacche di PVC di componenti ematici conservati; tali dati suggeriscono una velocità di estrazione di 0,25 mg di DEHP/100 ml/giorno per il sangue intero conservato a 4 °C.19 Per una trasfusione ematica negli adulti è stata riferita un’esposizione al DEHP pari a 600 mg.20

Per il concentrato piastrinico conservato in sacche ematiche è stato quantificato il rilascio di DEHP nelle piastrine conservate. È stato stimato che ciascun paziente ha ricevuto un totale di 26,4 - 82,4 mg di DEHP per 5 sacche.18

Poiché l’infusione di piastrine richiede in genere 30 minuti, e supponendo una velocità di rilascio di DEHP lineare rispetto al tempo, i tubi coinvolti nella somministrazione di piastrine possono contribuire per non più di 1,0 mg; tale contributo è di entità trascurabile.21

Altri hanno riferito rilascio del DEHP in quantità notevoli nelle soluzioni di infusione conservate in sacche e.v. di PVC, come nella nutrizione parenterale22, nei citostatici15 o negli antibiotici.23,24

Illustration showing DEHP leaching process.
Fig. 5: Interazioni tra medicinali e materiali dei contenitori in PVC

L’assorbimento gas-liquido è un processo chimico e fisico nel quale una sostanza aderisce a un’altra.

I casi specifici di assorbimento gas-liquido possono essere:

  • Rilascio – Migrazione di sostanze dalla parete della sacca nella soluzione15
  • Adsorbimento – Il medicinale della soluzione, ad es. Diazepam16, viene legato alla parete interna della sacca
  • Assorbimento – Il medicinale della soluzione, ad es. Isosorbide dinitrato, migra nella parete della sacca25
Table-Overview of the sorption behavior and amount of selected drugs stored in different IV container materials.
Fig. 6 - Panoramica della dinamica dell'assorbimento gas-liquido e quantità di medicinali selezionati conservati in contenitori e.v. di materiali diversi24 .

Oltre alla quantità di DEHP rilasciata dal contenitore nella soluzione conservata, è stata valutata la stabilità delle soluzioni all’interno dei relativi contenitori. La conservazione nel PVC è in genere paragonabile alla conservazione nelle poliolefine, cioè il polietilene (PE) e il polipropilene (PP). Vi è una ragionevole quantità di medicinali per i quali la conservazione nei contenitori in PVC non è raccomandata poiché non sono completamente stabili, ad esempio i citotossici26,  i sedativi16,27 e le sostanze critiche come la nitroglicerina27, l’isosorbide dinitrato28, il warfarin sodico28 e la tiroxina.29

Per quanto riguarda l’aspetto ambientale, è necessario considerare due fattori: la quantità di DEHP rilasciata dalla plastica durante o dopo la durata di vita del prodotto e i prodotti correlati rilasciati durante la produzione e la distruzione del PVC.

Rilascio di DEHP nell’ambiente

Il DEHP nei polimeri si accumula in grandi quantità nei seguenti casi:

  • Prodotti finali con vita utile di lunga durata (ad esempio materiali da costruzione)
  • Discariche
  • Rifiuti abbandonati nell’ambiente (pezzi di polimero)
  • Si stima che il DEHP persista fino a quando la molecola rimane nella matrice del polimero. Per la sua elevata resistenza, è in continuo aumento la quantità di DEHP nella tecnosfera (compresi i rifiuti). La distribuzione complessiva di DEHP è nell’aria pari al 2%, nell’acqua al 21% e nel suolo urbano/suolo industriale al 77%.1

Prodotti correlati della produzione e distruzione del PVC

Durante la produzione e soprattutto durante l’incenerimento del PVC, vengono rilasciati nell’ambiente diversi prodotti tossici derivati: Le policloro-dibenzo-p-diossine (PCDD), i dibenzofurani policlorurati (PCDF) e i bifenili policlorurati di tipo diossinico (PCB) sono un gruppo di sostanze chimiche strutturalmente correlate che permangono nell’ambiente e possono determinare bioaccumulo nelle fonti di alimentazione degli animali e nei tessuti dell’uomo.30 Hanno un tempo di emivita nell’organismo stimato pari a 7-11 anni.31


Esempio: ciprofloxacina

Le informazioni riportate sull’etichetta di Cipro® IV (Bayer AG, INN:ciprofloxacina) indica che può verificarsi rilascio di DEHP dal contenitore in PVC utilizzato per conservare e somministrare questo medicinale, ad una concentrazione fino a 5 parti per milione (ppm). Per stimare la dose di DEHP trasmessa ai pazienti mediante la somministrazione di questo medicinale sono necessarie informazioni sul volume della soluzione contenente il medicinale e sulla frequenza con cui è somministrato. Per infezioni delle vie urinarie di entità lieve, la dose raccomandata di ciprofloxacina è di 200 mg ogni 12 ore. Il medicinale è confezionato in un contenitore in PVC flessibile che contiene 200 mg in 100 ml di soluzione. Se la concentrazione di DEHP in soluzione è di 5 ppm o 5 mg/l, la dose di DEHP trasmessa ai pazienti a cui viene somministrato questo medicinale per trattare le infezioni delle vie urinarie sarà: 5 mg DEHP/l × 100 ml/somministrazione × 2 somministrazioni/giorno × 0,001 l/ml = 1 mg DEHP/giorno. Per trattare infezioni più gravi sono necessari trattamenti più aggressivi. Ad esempio, si consiglia una dose di 400 mg di ciprofloxacina ogni 8 ore per trattare infezioni gravi delle vie respiratorie, delle ossa, delle articolazioni o della cute. La dose di DEHP che si trasmette in questo regime posologico sarà:

5 mg DEHP/l × 200 ml/somministrazione × 3 somministrazioni/giorno × 0,001 l/ml = 3 mg DEHP/giorno.

Esempio: Infusione di più medicinali
Spesso vengono infusi contemporaneamente più medicinali nella stessa infusione e.v. Uno di questi casi è la co-infusione di chinino con preparazioni multivitaminiche. È stato mostrato che viene rilasciata una piccola quantità di DEHP dalle sacche in PVC contenenti soltanto chinino in soluzione; tuttavia, la presenza di cocktail multivitaminici lipofili aumenta notevolmente la quantità di DEHP rilasciata dalla sacca. In seguito alla conservazione di combinazioni di chinino/multivitamine per 48 ore a 45 °C, la concentrazione di DEHP nelle sacche raggiungeva i 21 mg/ml. Di conseguenza, un paziente che riceve un’infusione di 500 ml di chinino con una miscela multivitaminica riceverà 10,8 mg di DEHP. Sono disponibili sacche senza PVC per la somministrazione di medicinali che necessitano di un veicolo lipofilo per la solubilizzazione. Si stima che non avvenga rilascio di DEHP dalle sacche in materiale senza PVC. Coerentemente con questo dato, non è stato rilevato DEHP in una soluzione di paclitaxel conservata in un contenitore in polietilene per 15 giorni.17

Conseguenze per la salute

I problemi di salute legati ai plastificanti a base di ftalati sono oggetto di un esteso dibattito legislativo, scientifico e mediatico. Le università e l’industria hanno operato congiuntamente per affrontare questi problemi e condurre le ricerche necessarie: gli ftalati sono considerati le sostanze chimiche meglio conosciute e maggiormente sperimentate.32

Effetti negativi del DEHP sull’uomo

Numerosi studi hanno mostrato che il gruppo chimico degli ftalati e in modo particolare il DEHP compromette la produzione testicolare di testosterone nel ratto. Alcune ricerche molto recenti hanno evidenziato che il DEHP può inibire la produzione testicolare di testosterone nell’uomo adulto.33

Sono stati inoltre riportati esiti avversi a carico del sistema riproduttivo, comprese la ridotta qualità del liquido seminale e la compromissione dello sviluppo genitale maschile.34

A sostegno di queste affermazioni, molti ftalati sono stati identificati come sostanze chimiche interferenti endocrine anti-androgene nei mammiferi.35

I composti interferenti endocrini sono sostanze chimiche che possono modificare la segnalazione ormonale con effetti potenziali sullo sviluppo dei sistemi riproduttivo e nervoso, sul metabolismo e sullo sviluppo del cancro.35
Sono emerse gravi preoccupazioni sull’esposizione al DEHP di neonati con patologie.36 I neonati prematuri in unità di cura intensiva, poiché dipendono da numerose procedure cliniche, possono ricevere un’esposizione al DEHP addirittura maggiore rispetto agli adulti in relazione al loro peso corporeo. Questa esposizione può essere ancora superiore alle dosi che hanno indotto la tossicità della riproduzione negli animali.37

Effetti negativi sui feti in corso di sviluppo

Gli studi sugli animali hanno mostrato che il DEHP è particolarmente nocivo per lo sviluppo fetale e causa danni al sistema riproduttivo, comprese alterazioni nei testicoli.33,34

Conclusion of the “National Toxicology Program” regarding the possibilities that human development or reproduction might be adversely affected by exposure to DEHP.
Fig. 7: Conclusione del “Programma nazionale di tossicologia” relativamente alle possibilità che lo sviluppo o la riproduzione nell’uomo possano essere negativamente influenzati dall’esposizione al DEHP.41

Le donne in gravidanza esposte a livelli elevati di ftalati possono correre un rischio maggiore di avere figli con malformazioni dei genitali (ipospadia e criptorchidismo), ridotta conta spermatica e rischio aumentato di cancro del testicolo.34,38

Cancerogenicità del DEHP

Sono stati riportati effetti cancerogeni del DEHP nel fegato di ratti topi e sono stati ricercati in maniera approfondita i meccanismi di induzione.39 Sono stati anche riferiti altri eventi avversi su polmoni, cuore e reni.40 L'International Agency for Research on Cancer (Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro), che fa parte dell’OMS, ha classificato il DEHP come possibile sostanza cancerogena per l’uomo (gruppo 2B)39, un’opinione condivisa anche da altri organismi come lo US department of Health and Human Service (Dipartimento statunitense di servizi e salute per l’uomo).41
Questo giudizio sul DEHP è stato ritirato dalla IARC nel 2000, ma sono state sollevate numerose critiche da parte della comunità medico-scientifica sul fatto che la IARC non avesse preso in esame alcune segnalazioni significative.

Alle sostanze lipofile sono legati numerosi problemi

Il DEHP si diffonde nei tessuti lipofili e nei liquidi e viene quindi distribuito nell’organismo; la via di ingestione può essere indifferentemente orale, parenterale, per inalazione o dermica. Pertanto, molti autori suggeriscono l’utilizzo di contenitori in polietilene o polipropilene invece che in PVC15, e un numero crescente di produttori farmaceutici evita l’utilizzo delle sacche in PVC per le preparazioni di medicinali, ad esempio per paclitaxel o temsirolimus.

Trombogenicità del DEHP

È noto che i materiali in PVC sono di natura trombogenica e vi sono evidenze consistenti del fatto che l’entità dell’aggregazione piastrinica è causata dalla presenza di DEHP nel materiale e non dal PVC stesso. Inoltre l’attivazione completa, un processo associato ad effetti ematologici avversi, è maggiore in seguito ad esposizione del sangue al PVC plastificato con DEHP rispetto ad altri polimeri. Tutti questi effetti possono avere conseguenze cliniche avverse nei pazienti.43,44

Sclerosi peritoneale associata a DEHP

La sclerosi peritoneale è una complicazione grave della terapia dialitica peritoneale. Accanto ad altri fattori, sembra che il DEHP svolga un ruolo importante nella patogenesi di questa malattia. I risultati delle ricerche suggeriscono che i livelli di DEHP nei prodotti per dialisi conservati in sacche con DEHP sono sufficienti per iniziare il processo di sclerosi peritoneale e portare alla sclerosi.

La significatività clinica della sclerosi peritoneale non può essere sottostimata, perché i pazienti con ridotte capacità dialitiche della membrana peritoneale devono passare all’emodialisi.17

Assorbimento gas-liquido di medicinali a contatto con il PVC e conseguenze terapeutiche

Mentre la discussione sulla lisciviazione dei plastificanti riguarda le proprietà tossicologiche del confezionamento dei medicinali, l’assorbimento gas-liquido (superordinato di assorbimento e adsorbimento) dei composti farmaceutici influenza il dosaggio del principio attivo, comportando una ridotta somministrazione del medicinale al paziente. Pertanto, l’assorbimento gas-liquido influisce sull’efficacia e sul successo terapeutico.27
Nella Fig. 6 è riportato un elenco di farmaci incompatibili con il PVC. Considerando questi esempi e i loro utilizzi previsti, le conseguenze prevedibili sono causate da significativo sottodosaggio delle sostanze:

  • un dosaggio insufficiente della carmustina, un agente anticancro utilizzato per la chemioterapia in presenza di glioblastoma (un tumore del cervello) può comportare inefficacia della terapia e quindi la progressione del cancro
  • Il sottodosaggio di eparina o warfarin, due medicinali anticoagulanti, può causare coagulazione del sangue e/o embolia polmonare
  • Il sottodosaggio di tiopental, un barbiturico anestetico generale con azione di insorgenza rapida e di breve durata, può determinare il risveglio accidentale del paziente
  • Il sottodosaggio dell’isosorbide dinitrato e della nitroglicerina, due vasodilatatori utilizzati in caso di angina pectoris, può annullare gli effetti della terapia; pertanto l’angina pectoris può evolvere in infarto cardiaco
  • È possibile che il clordiazepossido e il diazepam, entrambi sedativi e ansiolitici, non siano efficaci come previsto

Se l’effetto dell’assorbimento gas-liquido è noto all’utente e viene somministrata una maggiore quantità di medicinale, ne derivano costi aggiuntivi notevoli ed evitabili per fornitore ed acquirente.

Gli effetti del rilascio di DEHP per l’ambiente sono gli stessi descritti in precedenza: mediante accumulo nella catena alimentare tale sostanza raggiunge il corpo umano. Gli esiti possibili comprendono interferenza endocrina, cancro e numerose altre malformazioni e patologie.

È stato dimostrato che gli effetti delle diossine e dei furani rilasciati nell’ambiente durante la produzione e l’incenerimento del PVC producono diverse risposte tossiche, tra le quali tossicità dermica, deficit nello sviluppo neurologico, effetti sulla riproduzione e teratogenicità, interferenza endocrina, sindrome metabolica e cancerogenicità.30

Nel 1997 l’Agenzia internazionale di ricerca sul cancro (International Agency For Research on Cancer) ha classificato la TCDD (2,3,7,8-Tetracloro-dibenzo-p-diossina), il composto più tossico del gruppo, come cancerogeno di gruppo 1 (vi è sufficiente evidenza di cancerogenicità)45 e una recente revisione dell’evidenza nuova e già esistente supporta questa decisione.46

Come descritto in precedenza (“Cause“), la quantità di DEHP proveniente dai materiali per costruzione, dai rifiuti e dalle discariche è in continuo aumento nell’aria, nel suolo e nell’acqua. Questa esposizione ambientale si aggiunge all’esposizione alimentare, da dispositivi medici e da altre fonti, causando i rischi descritti.

Table depicting median DEHP intake per age group.
Fig. 8: Assunzione mediana di DEHP per gruppo di età.41

Le diossine e i furani, prodotti correlati tossici rilasciati durante la produzione di PVC (ad es. PCDD, PCDF e PCB) sono caratterizzati da un’emivita molto lunga. Le concentrazioni aumentano risalendo la catena alimentare e sono riscontrate principalmente nel tessuto adiposo. L’assunzione mediana di DEHP per gruppo di età è illustrata nella Fig. 8.

Le diossine e i furani sono tra le sostanze chimiche più tossiche note nell’ambito scientifico. Nell’uomo, l’esposizione a breve termine a livelli elevati di diossine può determinare lesioni cutanee come cloracne, macchie scure sulla pelle e compromissione della funzionalità epatica. L’esposizione a lungo termine è associata a compromissione del sistema immunitario, del sistema nervoso in corso di sviluppo, del sistema endocrino e della funzione riproduttiva.

L’esposizione cronica alla diossina negli animali ha determinato diversi tipi di cancro. Nel 1997 è stata condotta una valutazione sulla TCDD (2,3,7,8-Tetracloro-dibenzo-p-diossina) dall’Agenzia internazionale della ricerca sul cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC) dell’OMS.47 Sulla base dei dati emersi dagli studi sugli animali e dei dati epidemiologici relativi all’uomo, la TCDD è stata classificata dalla IARC come “sostanza cancerogena nota per l’uomo”.

Gli effetti sulla salute dell’esposizione alle diossine e ai furani sono stati largamente documentati da studi epidemiologici e studi tossicologici.48 Sono note inoltre numerose conseguenze significative causate da incidenti gravi come il disastro di Seveso del 1976. Una nube di sostanze chimiche tossiche, compresa la 2,3,7,8-Tetracloro-dibenzo-p-diossina (TCDD) è stata rilasciata nell’aria e ha contaminato un’area di 15 km² dove vivevano 37.000 persone.

Conseguenze economiche

L’esposizione degli essere umani e in modo particolare dei bambini al DEHP può avere conseguenze sanitarie significative, come indicato in precedenza. Questi disturbi causano conseguenze economiche significative con diverse patologie gravi che determinano un carico economico elevato.

I costi associati ai potenziali rischi

Come esempio, sono state scelte alcune delle conseguenze per la salute causate dal DEHP e di seguito sono illustrati i relativi costi del trattamento aggiuntivi secondo quanto riportato nella letteratura corrente (vedere la Fig. 9). Queste cifre prendono in considerazione soltanto i costi per il trattamento. Non sono inclusi gli effetti complessivi, come la perdita di manodopera, il prodotto interno lordo, la disoccupazione ecc.

Table with estimations of possible additional costs as a consequence of complications caused by DEHP-exposure.
Fig. 9 : Stima di possibili costi aggiuntivi conseguenti alle complicazioni causate da esposizione al DEHP. Per facilitare l’attribuzione di ciascuna complicazione al calcolo dei costi, sono stati introdotti dei livelli di gravità.79,80,81,82,83,84,85,86

Strategie preventive

Come sottolineato nei precedenti capitoli, per un accordo comune l’utilizzo del DEHP, come plastificante, è oggetto di discussione e ricerche scientifiche in tutto il mondo per limitarne l’utilizzo.1,4,7,17,49,50 Inoltre, oggi sono disponibili numerose alternative, altri plastificanti per il PVC o materiali diversi completamente privi di PVC. Da questi accordi sono derivate diverse attività regionali, nazionali e internazionali, parzialmente accompagnate da azioni legislative, nel settore dell’assistenza sanitaria e in diverse altre aziende, come quelle dei giocattoli, dei cibi e delle bevande.

  1. Il BfArM (Istituto federale tedesco per i farmaci e i dispositivi medici) raccomanda di utilizzare prodotti alternativi al PVC ammorbidito con DEHP per bambini prematuri e neonati. Il BfArM, inoltre, esorta i produttori di dispositivi medici a etichettare i prodotti contenenti DEHP e ad impegnarsi maggiormente nello sviluppo di alternative più sicure.58
  2. Le preoccupazioni sulla diossina derivanti dall'incenerimento dei rifiuti hanno condotto il governo giapponese a emanare una nuova legge sui materiali per imballaggi e contenitori che impone ai produttori di riciclare i rifiuti, entro il 2000. La legge ha chiesto a diversi importanti produttori giapponesi di articoli per la casa e cosmetici di annunciare il programma in base al quale sarebbero passati al polipropilene e ad altri materiali per vari tipi di imballaggi per cosmetici, alimentari e prodotti farmaceutici.61
  3. L' Unione Europea raccomanda l' utilizzo di altri materiali al posto del PVC con DEHP per i dispositivi medici.51
  4. Allo stesso modo, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha emesso una valutazione della sicurezza della FDA e una notifica di sanità pubblica che esorta gli operatori sanitari a utilizzare alternative ai dispositivi contenenti DEHP per alcuni pazienti vulnerabili.17
  5. Nell'ultima bozza della direttiva 2002/95/EG RoHS sulla restrizione dell'uso di determinate sostanze pericolose nelle apparecchiature elettriche ed elettroniche, l'Unione Europea ha incluso il DEHP nell'elenco delle sostanze proibite.
  6. Argentina, Austria, Cipro, Repubblica ceca, Danimarca, Fiji, Finlandia, Germania, Grecia, Italia, Giappone, Messico, Norvegia e Svezia hanno ristretto l'uso degli ftalati nei giocattoli per bambini.52
  7. La campagna Health Care Without Harm è una coalizione internazionale di 420 organizzazioni di 51 paesi; l'organizzazione comprende ospedali e sistemi sanitari, professionisti del settore sanitario, gruppi di comunità, gruppi di pazienti, sindacati, organizzazioni che si occupano di salute e ambiente e gruppi religiosi. Uno degli obiettivi della campagna è eliminare gradualmente l'uso di PVC e sostanze chimiche tossiche persistenti e dare slancio a una più ampia campagna di eliminazione graduale del PVC.64
  8. Dal 1° aprile 2005 ai consumatori UE non vengono forniti prodotti cosmetici contenenti DEHP, in conformità alla Direttiva 2004/93/CE della Commissione, del 21 settembre 2004, che modifica la Direttiva 76/768/CEE del Consiglio relativa ai prodotti cosmetici.
  9. Per quanto riguarda il cibo, i contenitori che contengono o potrebbero contenere DEHP sono stati vietati o limitati in numerosi paesi, tra cui Canada, Spagna, Corea del Sud e Repubblica ceca.57
  10. La normativa dell'Unione Europea UE 1907/2006 "Registrazione, Valutazione, Autorizzazione e Restrizione delle Sostanze Chimiche" (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemical substances, REACH) è entrata in vigore il 1°giugno del 2007. Classifica il DEHP come sostanza molto pericolosa. Tali sostanze sono soggette all'autorizzazione dell'Agenzia europea delle sostanze chimiche (European Chemicals Agency , ECHA) con sede a Helsinki.54
  11. Secondo la normative UE 2007/47 i dispositivi medici contenenti DEHP devono essere etichettati in modo adeguato.55
  12. Per quanto riguarda il confezionamento dei prodotti alimentari, l'uso di DEHP nel materiale adatto al contatto con alimenti è già stato limitato dalla direttiva della Comissione Europea 2007/19/CE del 30 marzo 2007 sui materiali plastici e sugli articoli che vengono a contatto con il cibo e la direttiva del Consiglio Europeo 85/572/CEE che ha stilato l'elenco degli stimolanti da utilizzare per testare la migrazione di constituenti dei materiali plastici e degli articoli a contatto con gli alimenti.
  13. Il comitato di esperti scientifici di Health Canada ha raccomandato, a proposito di DEHP, che i sacchetti utilizzati per la somministrazione di farmaci lipofili non contengano DEHP23. Inoltre, Health Canada ha proposto di vietare la vendita, la pubblicità e l'importazione di giocattoli e di altri prodotti per bambini di età inferiore a tre anni che potrebbero essere messi in bocca e contengono DEHP.59
  14. Entrato in vigore ad agosto 2008, il congresso degli Stati Uniti ha firmato il Consumer Product Safety Improvement Act (CPSIA) in cui nella szione 108 si specifica che a partire dal 10 febbraio 2009, è illegale produrre per la vendita, offrire per la vendita, distribuire in commercio o importare giocattoli per i bambini o articoli relativi a cure pediatriche che contengono concentrazioni superiori allo 0,1% di DEHP, DBP O BBP.
  15. A gennaio del 2010, il ministro australiano degli affari dei consumatori, Craig Emerson, ha annunciato il divieto per tutti gli articoli contenenti più del 1% DEHP, perché causano difficoltà riprouttive.56
  16. I requisiti della Convenzione di Stoccolma per il rilascio di diossine e altri inquinanti organici persistenti del sottoprodotto (furani, esaclorobenzene e PCB) prevedono che ogni parte debba ridurre al minimo il rilascio totale derivato da fonti antropogeniche di ciascuna delle sostanze chimiche ... con l'obiettivo della loro continua riduzione al minimo e, ove possibile, dell'eliminazione definitiva.60
  17. Secondo la normativa UE N. 143/2011, il bis(2-etilesil)ftalato (DEHP) è classificato come tossico per il sistema riproduttivo. Dai 21 gennaio 2015, la commercializzazione e l'utilizzo di DEHP senza permessi speciali è proibito.53

 

  1. Kaiser Permanente, Miller Children‘s Hospital a Long Beach, Lucile Packard Children‘s Hospital presso la Stanford University e John Muir Medical Center a Walnut Creek stanno gradualmente eliminando i dispositivi medici in PVC dalle unità di terapia intensiva neonatale.64
  2. In Spagna, oltre 60 città hanno approvato le miure per l'abbandono del PVC. Lo stesso dicasi per la Germania ove un numero maggiore di città hanno approvato l'eliminazione del PVC negli edifici pubblici.52
  3. La Confederazione tedesca per la conservazione naturale e ambientale (Bund für Umwelt und Naturschutz Deutschland), Health Care Without Harm (HCWH) e l'European Academy for Environmental Medicine (EUROPAEM) hanno intrapreso l'iniziativa  "ospedale senza inquinamento". Le organizzazioni ambientali hanno contattato gli ospedali in Germania per rinunciare ai dispositivi medici contenenti PVC.65 La clinica pediatrica Glanzing of the Vienna Hospital Association è la prima unità di neonatologia al mondo ad aver annunciato che rinuncerà completamente alla plastica in PVC.64
  4. A novembre 2011, la Food and Drug Administration (FDA) ha indicato un nuovo livello massimo consentito (0.006 mg/l) per il di-2-etilesilftalato (DEHP) per l'acqua in bottiglia e i produttori devono monitorare i livelli.62
  5. L'elenco delle sostanze chimiche prioritarie della convenzione OSPAR comprende diversi prodotti derivati del cloro e del PVC o degli additivi nel PVC: diossine e furani, paraffine clorurate, mercurio e composti organici del mercurio, plombo e composti organici del piombo, composti organici dello stagno, determinati ftalati (DBP e DEHP).66
  6. L'azienda impegnata nell'assistenza sanitaria Kaiser Permanente affermò che non avrebbe più venduto sacche per soluzioni endovenose in PVC or che contengono plastificanti come dimostrazione del suo impegno continuo per proteggere la salute e garantire la sicurezza di 8.9 millioni i persone che offrono i trattamenti negli ospedali, negli stdui medici e nelle strutture sanitarie.63

 

Illustration of the chemical structure of DEHT (Di-(2-ethylhexyl)-terephthalate) and DEHP.
Fig. 10: DEHT sta per bis-(2-etilesil) tereftalato, denominato anche DOTP (diottilereftalato). La struttura chimica non è identica a quella del DEHP.
  1. B. Braun ha acquistato e sviluppato il bis-(2-etilesil) tereftalato o diottil tereftalato (DEHT o DOTP), un plastificante senza ftalati con una struttura chimica differente. Il DEHT o DOTP è l'unico plastificante noto adatto al PVC flessibile e per il quale i test non hanno evidenziato effetti collaterali tossici (vedere la Fig. 10).7, 67
  2. Sono stati sviluppati e prodotti plastificanti alternativi da un numero sempre maggiore di produttori di sostanze chimiche. È necessaria una ricerca completa e accurata prima dell'approvazione di tali plastificanti, come TOTM (trioctil-trimellitato) / TEHTM o Hexamoll®DINCH.
  3. Diverse aziende di dispositivi medici, compresa B. Braun, hanno investito nella ricerca su materiali diversi rispetto al PVC con DEHP per i dispositivi medici. 
PET soda bottles containing DEHT.
Fig. 11: Bottiglie di soda in PET contenenti DEHT

Caratteristiche del platificante alternativo DEHT

Il bis-(2-etilesil) tereftalato (DEHT) è un plastificante senza ftalati per scopi generali, in commercio dal 1975. Ad esempio, la Coca-Cola e altre società usano il DEHT nella produzione delle bottiglie fin dalla sua immissione in commercio. Il tereftalato è indicato dalla "T" nella sigla PET. Anche l'industria del giocattolo utilizza diffusamente questo plastificante.

Il DEHT è stato inventato e prodotto dalla Eastman Company, pertanto uno dei suoi nomi commerciali è Eastman 168. 

Profilo di tossicità del DEHT

In diversi studi in vitro e in vivo è stato valutato il profilo di tossicità del DEHT. Sono stati condotti stui di tossicità acuta in seguito ad esposizione orale, dermica e oculare e ad inalazione, con particolare attenzione agli effetti di tossicità acuta, subacuta e subcronica. Tutti gli stui hanno evidenziato un profilo tossicologico eccellente. 

I test di tossicità dello sviluppo non hanno mostrato alterazioni nella differenziazione sessuale del ratto maschio durante lo sviluppo e non hanno evidenziato effetti sullo sviluppo degli organi maschili. Non sono stati evidenziati effetti estrogenici. I test di genotossicità e mutagenicità sono risultati negativi. Non sono emersi effetti sull'incidenza dei tumori e della tumorigenicità né di induzione dei perossisomi epatici, considerati un segno di possible tumorigenicità.

Uno studio di tossicità condotto con metodi conformi alle buone pratiche di laboratorio su ratti maschio e femmina con infusione endovenosa continua di DEHT della durata di 4 settimane ha mostrato che il DEHT somministrato per infusione e.v. era tollerato a livello sistemico e locale senza eventi avversi fino a 381.6mg/kg/day (NOAEL=381.6mg/kg×giorno). In particolare, non vi sono stati effetti a carico dei tessuti/organi riproduttivi, dei reni, degli epatociti e perossisomi (target noti della tossicità del DEHP). È stato condotto uno studio clinico su 203 volontari per verificare il potenziale irritativo per la cute del DEHT.68 Si è concluso che il DEHT non è irritante e non induce sensibilizzazione da contatto. 

Questi dati indicano che il plastificante DEHT (Eastman 168) ha una bassa tossicità acuta, risulta essenzialmente non irritante e non è probabile che induca sensibilizzazione da contatto nell'uomo.69

Profilo di regolazione del DEHT

Il DEHT Eastman 168, è stato accuratamente valutato da numerose agenzie governative in tutto il mondo ed è inserito negli elenchi di sostanze approvate. 

  • USA: riconosciuto dalla Food Contact Notification (FCN) per l'utilizzo alimentare.70 
  • Unione Europea: approvazione della European Food Safety Authority (Autorità Europea per la sicurezza alimentare); revisione SCENIHR per l'utilizzo nelle applicazioni cliniche. Il DEHT non è classificato come CMR (cancerogeno, mutageno o tossico per la riproduzione) dal REACH.54 I prodotti che non contengono DEHP possono essere contrassegnati dai simboli appositi.
  • Germania: approvato per l'utilizzo nel PVC plastificato, compresi tubi per bevande, rivestimenti dei capoucci e incarti alimentari dal  Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), l'istituto tedesco per la valutazione del rischio.
  • Svizzera: il DEHT non è presente nell'elenco svizzero delle sostanze tossiche, pertanto non è considerato tossico. 
  • Giappone: la Japan Hygienic PVC Association include il DEHT nel proprio elenco di sostanze consentite. 

Profilo ambientale

La solubilità del DEHT in acqua è molto bassa. Nell'acqua distillata è stata riferita una solubilità in acqua pari a 0.4 μg/l. I dati sulla tossicità acquatica indicano che non sono presenti effetti cronici o acuti per nessuna specie alle concentrazioni pari o prossime al limite di solubilità in acqua del materiale. Uno studio ha evidenziato inoltre che non esiste alcun impatto sulla sopravvivenza alle concentrazioni dell'ordine di grandezza superiore al limite di solubilità per le condizioni di test. Dagli studi emerge che alle concentrazioni sperimentate non si hanno effetti negativi subletali, ad esempio sulla crescita, sulla riproduzione, sulla formazione dell'involucro e sulla schiudbilità delle uova. Poiché il DEHT potrebbe avere una forte tendenza ad essere assorbito dai sedimenti negli ambienti acquatici, è stato condotto un test OCSE di tossicità per Chironomidi nelle acque sedimentarie utilizzando sedimenti inquianti per dikmostrare che il DEHT non causa impatti negativi sugli organisimi che vivono nei sedimenti acquatici. Il test sul sedimento ha evidenziato che l'EC50 era superiore alla concentrazione più elevata raccomandata dal metodo.

Riguardo alla biodegradazione, gli studi hanno mostrato che il 37-56 % del DEHT originale si degrada in 28 giorni.

Questi studi indicano che il DEHT ca incontro a degradazione primaria e massima.69

Altri materiali per i dispositivi medici e i contenitori di medicinali

Poiché sono stati evidenziati i limiti del PVC, in modo particolare gli effetti di assorbimento gasliquido che incidono sull'efficacia e sul successo della terapia, sono in via di sperimentazione altri materiali per i dispositivi medici e i contenitori di medicinali. Polimeri più inerti come il polietilene tereftalato (PET) o il poliammide (PA) mostrano un'interazione inferiore.71,72 Dall'altra parte, non tutti i polimeri sono adatti al confezionamento dei prodotti farmaceutici. Per le sue proprietà meccaniche di rigidità, il PET può essere difficilmente utilizzato per tubi flessibli o sacche. 27

Simili considerazioni hanno portato a sviluppare composti, come lamine a più strati, in cui lo strato interno è realizzato in polipropilene e gli strati esterni sono in polietilene e poliestere. 
 

Variety of drug containers made of Polyethylene (PE) and Polypropylen (PP).
Fig. 12: PE e PP mostrano velocità di assorbimento gas-liquido inferiori per i medicinali rispetto al PVC

Dinamica dell'assorbimento gasliquido del polietilene / polipropilene

Il polietilne (PE) e il polipropilene (PP), appartenenti alla classe delle poliolefine, sono stati ritenuti idonei per la produzione di contenitori e.v. Secondo la Farmacopea Europea73  i contenitori di medicinali composti di PE di grado medicale sono privi di plastificanti, additivi e altri composti che possono migrare nella preparazione finita. Questi contenitori sono chimicamente inerti e sicuri dal punto di vista tossicologico.

Come esempi rappresentativi per il gruppo di medicinali con significativa attività di assorbimento gas-liquido con il PVC sono stati studiati la nitroglicerina e il diazepam per valutarne la dinamica dell'assorbimento gas-liquido rispetto alle plastiche alternative. Per entrambi i medicinali, il PE e il PP hanno mostrato velocità di assorbimento gas-liquido significativamente inferiori rispetto ai tubi standard in PVC.27

Diversi altri studi hanno mostrato che PE/PP hanno un potenziale di assorbimento gas-liquido inferiore sui medicinali rispetto ad altre plastiche.74,75,76

In generale, i modelli delle proprietà di interazione delle soluzioni dei materiali plastic usati nei sistemi di contenitori farmaceutici hanno mostrato che il PP ha la più bassa propensione al legame con medicinali, seguito a breve distanza dal PE.77

Effetti ambientali del polietilene / polipropilene

La maggior parte dei rifuti clinici oggi è destinata all'incenerimento. Ad esempio, nel Regno Unito la direttiva sulle disariche (Landfill Directive) prevede che i rifluti ospedalieri non possano essere smaltiti nelle discariche ma debbano essere inceneriti. Come indicato in precedenza, lo smaltimento del PVC per incenerimento è associato alla generazione e alla dispersione di policloro-dibenzo-p-diossine (PCDD) e di dibenzofurani policloruati (PCDF) nell'ambiente; entrambe le sostanze sono presenti nei condotti di scarico dei gas e nelle ceneeri di combustione. 

Il polipropilene e il polietilene, come tutti gli idrocarburi, vengono eliminati completamente con ka combustione. Gli unici resiui dalla combustione completa sono l'anidride carbonica e l'acqua come prodotti della combustione, che non sono tossici e non comportano rischi ambientali.78

I prodotti safety in evidenza

Prove scientifiche

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